研究情報
Research information

背景:慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群(CP/CPPS)は、排尿症状や骨盤または会陰の痛みを特徴とするよく見られる疾患である。炎症誘発性Tヘルパー17(Th17)細胞はCP/CPPSの発症を誘発する上で不可欠である。高塩分食(HSD)の摂取は、Th17細胞軸を通じて自己免疫反応を誘導して、末梢臓器に塩化ナトリウムの蓄積を引き起こすことがわかっている。HSDがCP/CPPSの病因や経過に影響するかどうかは現時点で不明である。
方法:CP/CPPSと診断された患者は、国立衛生研究所(NIH)の慢性前立腺炎症状指数スコアリングシステムで評価され、CP/CPPSの症状とHSDとの相関関係が分析された。実験的自己免疫性前立腺炎(EAP)マウスを確立し、HSDがCP/CPPSに及ぼす影響を調査するため、マウスを6週間、通常食塩食（NSD）またはHSDで飼育した。その後、NSD給餌マウスとHSD給餌マウス間の腸内細菌叢組成および代謝物プロファイルの違いを検出するために16SリボソームRNAシーケンスと非標的メタボロミクスを導入し、引き続き、HSDで悪化したCP/CPPSのメカニズムを探るために糞便微生物移植、5-ヒドロキシンドール酢酸(5-HIAA)補給、アリール炭化水素受容体(AHR)阻害、in vitro Th17分化実験を実施した。最後に、AHRがCD4⁺ T細胞においてserum and glucocorticoid-regulated kinase 1（Sgk1）プロモーターと相互作用することで転写因子として機能し得るかどうかを検証するため、クロマチン免疫沈降法および定量的ポリメラーゼ連鎖反応を実施した。
結果:塩分摂取の増加はCP/CPPS患者の症状スコアと正の相関があり、これはEAPマウスへのHSD給餌で検証され、また、HSDはCD4⁺ T細胞のTh17細胞への分化を促進することで、EAPマウスの前立腺炎症および触覚アロディニアを悪化させた。HSDは、乳酸菌科などの有益な腸内微生物群やトリプトファン代謝に関連する腸内細菌群の代謝物5-HIAAの相対的な量を著しく減少させることでEAPを悪化させた。EAP＋HSD群由来の糞便懸濁液を投与されたマウスでは、EAP＋NSD群由来の糞便懸濁液を投与されたマウスと比較して、前立腺の炎症、触覚性アロディニア、およびTh17細胞の割合が有意に重篤化または増加した。しかし、5-HIAAの補給は、CD4⁺ T細胞のTh17細胞への分化を抑制することで、高糖質食（HSD）によって引き起こされるEAPの症状を改善した。一方、AHR阻害は、CD4⁺ T細胞のTh17細胞への分化を促進することで、HSDを摂取したEAPマウスに対する5-HIAA補給の保護効果を無効化した。機構的には、SGK1/forkhead box protein O1(FOXO1)経路がサイトカイン誘導のTh17細胞分化時に有意に活性化されることが明らかになり、AHRはCD4⁺ T細胞においてSgk1プロモーターとの相互作用によるSGK1の転写阻害でFOXO1リン酸化を阻害し、その結果Th17細胞分化の平衡を回復させることが示された。
結論:我々の知見は、CD4⁺ T細胞での5-HIAA/AHR/SGK1/FOXO1軸を介したTh17細胞への分化促進に働くことから高塩分摂取がCP/CPPS発症のリスク因子となり、この軸がCP/CPPSの有効な治療標的となる可能性を示した。
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https://doi.org/10.1186/s40779-025-00607-1