研究情報
Research information

はじめに:我々の最近の研究により、CACNA1D D307G変異が若年性高血圧に関与していることが明らかになった。
方法:CRISPR/Cas9技術を用いてCacna1d D307G変異ラットモデルを作成し、Cacna1d D307G変異が血圧(BP)および腎機能に与える影響を解析した。通常の塩分食を与えたラットは、24週まで野生型(WT)と比較して、血漿アルドステロン値は正常ながら、血漿ET-1が高く、収縮期血圧(SBP)がわずかに上昇していた。腎機能および腎組織病理所見は3群間で有意な差はなかった。
結果:高塩分食(HSD)を与えた際、D307GおよびG307GラットはHSDに対してより高い感受性を示した。結果は、WTラットよりもSBPのさらなる増加を示した。血漿および血管エンドセリン-1(ET-1)レベルと皮質および腎動脈エンドセリンA型(ETA)受容体タンパク質の発現が有意に増加した。また、腎重量／体重比の上昇、尿中タンパクおよびアルブミン／クレアチニン比の上昇、腎損傷分子-1（KIM-1）レベルの上昇、進行した線維化およびアポトーシス、ならびに炎症の所見から、腎損傷の増強が認められた。さらなる実験により、尿中ナトリウム排泄とクレアチニンクリアランスの低下が明らかになった。腎皮質上皮ナトリウムチャネルαサブユニット(αENaC)のタンパク質発現が高いことがHSDを摂取したD307GおよびG307Gラットで確認された。しかし、選択的 ETA 受容体遮断薬（ABT-627）により、HSD を摂取した D307G ラットにおいて、SBP の上昇、血清 KIM-1 レベルの上昇、腎皮質における αENaC タンパク質発現の上昇、およびクレアチニンクリアランスの低下に伴う尿中ナトリウム排泄量の減少を部分的に逆転させることができた。
結論:D307G変異ラットにおけるET-1/ETA系の活性化は、塩分負荷に対する感受性の増加、高血圧の増加、腎損傷の悪化に寄与した可能性がある。
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(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/)
https://doi.org/10.1159/000542828